Deset tisíc žen z Prahy vyvrátilo světovou teorii o rakovině čípku

Zhoubný nádor je buňka, která zapomněla umřít

Zhoubným nádorem podle profesora Vladimíra Vonky onemocní zhruba třetina lidí a každý pátý na něj umírá. Nádorů přibývá, protože jde převážně o nemoc dospělých a starých lidí a lidský věk se prodlužuje. Nádorová buňka se od zdravé liší tím, že se množí bez kontroly a nemá zabudovaný program stárnutí. Vzorek kůže kohokoli z nás se dá v laboratoři přenášet nejvýš šedesátkrát, pak buňky degenerují a samy zahynou. Nádorové buňky tenhle program nemají, virologové říkají, že jsou imortalizované. Navíc umějí zakládat kolonie mimo místo vzniku, tedy metastázy. Vonka připomíná i dobrou zprávu od kolegy profesora Kouteckého: dětské nádory rostou aktivněji, a proto jsou snáz zasažitelné chemoterapií. Dnes se přes 90 procent z nich dá vyléčit.

Karcinogeny jsou podle Vonky tři. Chemické vyvolávají asi 70 procent zhoubných nádorů, fyzikální je hlavně záření, ionizující i ultrafialové. Třetí skupina jsou biologické karcinogeny, především viry, a ty pracují jinak. Chemické a fyzikální faktory působí podle zásady „hit and run“, udeř a zmiz, stačí jim zlomek vteřiny. Virus naopak v buňce zůstává, jeho genetická informace tam trvale sídlí a vyrábí virové onkogeny. „Říkáme, že působí podle zásady hit and stay, udeř a zůstaň,“ vysvětluje Vonka.

Může virus způsobit rakovinu?

Ano, a věda to ví přes sto let, jen tomu dlouho nevěřila. V roce 1903 italský lékař Ciuffo ukázal, že bradavice jdou přenést filtrátem, tedy něčím menším než bakterie. V roce 1908 dva dánští vědci Ellermann a Bang prokázali virový původ leukémie u kura domácího, jenže leukémie se tehdy za zhoubný nádor nepovažovala. Proto se počátek nádorové virologie klade až do roku 1911, kdy Peyton Rous v Rockefellerově ústavu izoloval virus ze sarkomu slepice. Nobelovu cenu za to dostal až po víc než půl století. Po jeho objevu si spousta výzkumníků řekla, že když jeden nádor, tak všechny nádory jsou virového původu, jenže klasickými metodami Kocha a Pasteura nic nenašli a ve dvacátých letech se o virech a nádorech přestalo mluvit. Zlom přišel v roce 1936, kdy Richard Shope virem z bradavic divokých králíků vyvolal zhoubné nádory u králíků domácích, a zlatá éra začala po roce 1950 s nástupem molekulární biologie.

V roce 1960 svět zpanikařil kvůli vakcíně proti obrně

Panika přišla ve chvíli, kdy se masově očkovalo proti poliomyelitidě a inaktivovanou vakcínu střídala živá. Vonka byl osobně na konferenci, kde Maurice Hilleman oznámil, že vakcína je kontaminovaná opičím virem SV40, tedy čtyřicátým virem izolovaným z opičích buněk. Hilleman s kolegy ukázal, že tenhle virus transformuje buňky a u novorozených křečků a myší vyvolává zhoubné nádory. Později se ke všemu ukázalo, že živý SV40 byl i v té inaktivované vakcíně: formalin v koncentraci, která spolehlivě zabíjela polioviry, virus SV40 nezabíjel. Děti očkované oběma typy vakcín tak dostaly do těla živý virus. Studie ze šedesátých let ale žádný vztah k nádorům u očkovaných dětí nepotvrdily, i když řada očkovaných má proti viru protilátky. Dnes podle Vonky téměř nikdo nepochybuje, že SV40 za významnou část lidských nádorů odpovědný není.

Co má společného mononukleóza s africkým lymfomem?

Společný mají virus, který byl v letech 1964 a 1965 objeven jako pátý lidský herpetický virus. Anglický lékař Denis Burkitt si v Africe všiml agresivního lymfomu, který postihuje hlavně děti a vyskytuje se jen v nížinách. V oblastech nad tisíc metrů nadmořské výšky chyběl, a protože tam nežijí komáři, Burkitt podezíral infekci, kterou komáři roznášejí. Po jeho londýnské přednášce ho Anthony Epstein požádal o bioptický materiál, odvodil z něj buněčné linie a v elektronovém mikroskopu našel ve dvou až třech procentech buněk virus, který vypadal přesně jako původce oparu. Se spolupracovnicí Barrovou z něj izoloval to, čemu se dnes říká virus Epsteina a Barrové, zkráceně EB virus, odlišný od čtyř tehdy známých herpetických virů.

Že tentýž virus vyvolává infekční mononukleózu, dokázal epidemiolog Alfred Evans na Yaleově univerzitě. Deset let odebíral krev každému novému studentovi a znovu tomu, kdo mononukleózou onemocněl. U afrického Burkittova lymfomu je EB virus prokázán ve více než 90 procentech případů, v Evropě a ve Spojených státech jen asi u desetiny. Vonka sám s virem pracoval v letech 1968 a 1969 na Baylorově univerzitě v Houstonu, kde tým profesora Melnicka jako první popsal spojení EB viru s nazofaryngeálním karcinomem, nádorem u nás vzácným a v jižní Číně jedním z nejčastějších.

Prostitutky, jeptišky a herpes: hypotéza, které věřil celý svět

Že rakovina děložního čípku vypadá jako infekční nemoc, si první všiml italský lékař Rigoni-Stern v polovině 19. století. Byla častá u prostitutek a prakticky se nevyskytovala u jeptišek. Koncem šedesátých let dvě laboratoře zjistily, že ženy s karcinomem čípku mají výrazně častěji protilátky proti viru herpes simplex typu 2, původci genitálního oparu. Houstonské pacientky je měly téměř ve 100 procentech, zdravé ženy asi ve 20 procentech. Jedna studie za druhou vztah potvrzovala. Chybějící důkaz dodal Fred Rapp z Pensylvánské státní univerzity v Hershey, městě známém čokoládou: virem herpes simplex typu 2 transformoval buňky křečků a ty pak u křečků vyvolávaly nádory.

Vonka se koncem roku 1969 vracel z Houstonu s plánem, že tenhle vztah bude hlavním programem jeho laboratoře. S gynekologem Kaňkou z Vinohradské nemocnice vyšetřili soubor pacientek a našli stejný, vysoce významný rozdíl. Do hry vstoupil i Harald zur Hausen z Heidelbergu, který už tehdy sázel na papilomaviry, ale herpes uznával jako spolupůsobící faktor: papilomavirus nádor iniciuje a herpes ho jako promotor dokončí. Jenže papilomaviry tehdy nikdo nebral vážně. „Že by mohl vyvolat zhoubný nádor, to se pokládalo za bláznivost,“ vzpomíná Vonka.

Jak se v socialistickém Československu sledovalo 10 000 zdravých žen?

Všechny světové studie měly jednu slabinu: dělaly se na nemocných pacientkách. Nikdo neprokázal, že infekce nemoci předchází. Vonka s kolegou Kaňkou spočítali, že by museli sledovat 10 000 zdravých žen, a v tom jim nečekaně pomohl systém, který jinak chválit nechtěli. „Ten socialistický zdravotnický systém, který měl řadu nevýhod, měl také jednu velkou výhodu,“ říká. Ženy byly evidované podle obvodů a chodily k jednomu gynekologovi. Původně měla studii platit americká National Cancer Institute v Bethesdě a zaštítit lyonská agentura IARC Světové zdravotnické organizace. Pak přišel dopis, že studie za 100 tisíc dolarů ročně po dobu šesti let je příliš nákladná a vztah je stejně dost prokázaný. Bez WHO zbyla na stole československo-americká studie, což počátkem sedmdesátých let nadřízené orgány neschválily. Vonka se tedy zeptal, jestli by prošel národní projekt. „A tím začalo asi největší dobrodružství mého života,“ říká.

Tým se skládal dva roky a měl asi 30 lidí. Ministerstvo zdravotnictví dalo asi čtvrt milionu korun, vznikly dvě gynekologické ordinace jen pro zdravé ženy a náhodný výběr obstaral starý pán, úředník pan Čák, který bral z evidence každou pátou ženu. První pozvánka odešla v prosinci 1976. Přišlo jen 40 procent pozvaných, a tak se zvalo znovu, každá žena až devětkrát, protože po osmé neúspěšné pozvánce už nikdo nepřišel. Aby vzorek dosáhl 10 000, museli oslovit přes 20 000 žen. Data se zpracovávala na jediném počítači, který tehdy pražské zdravotnictví mělo. Vedle vyšetření a cytologie čekal na každou ženu i vyškolený psycholog se zhruba stovkou otázek o sexuálním životě. Odpovědi šly do počítače pod číselným kódem a anonymita se porušila jediným pokusem, kdy se tazatel snažil s tázanou navázat bližší kontakt.

Čtvrtek odpoledne, kdy padla světová hypotéza

Po sedmi letech sledování vznikl karcinom u 15 původně zdravých žen a u zhruba devadesáti dalších prekanceróza, která ve většině případů v karcinom přechází. U všech se nemoc zachytila v časném stádiu, takže studie mimochodem zachránila kolem stovky žen. Ke každému případu vybrali čtyři zdravé kontroly podle rizikových faktorů, které studie identifikovala. Ženy, které začaly se sexem před 18. rokem, měly dva a půlkrát vyšší riziko, a vyšší ho měly i ženy s více než pěti partnery. Světovým objevem ale bylo něco jiného. „Nejdůležitější rizikový faktor je kouření,“ říká Vonka. Ženám, které kouřily víc než 10 cigaret denně, stouplo riziko čtyři a půlkrát. Kolem 1100 vzorků séra z prvního vyšetření pak laboranti testovali zakódovaně, nevěděli, které patří nemocné a které zdravé ženě.

„Byl jsem skálopevně přesvědčen, že ty naše výsledky potvrdí tu epidemiologickou hypotézu. Bylo asi půl páté odpoledne a on přišel, ten počítačový spolupracovník, bledý, strhaná tvář: mezi těmi, co onemocněly, a těmi, co zůstaly zdravé, není vůbec žádný rozdíl,“ vzpomíná Vladimír Vonka na čtvrteční odpoledne, kdy dorazily výsledky.

Zůstal sedět a přemýšlel, jakou chybu udělali. Asi po půl hodině mu došlo, že výsledek svědčí o něčem důležitějším: herpes s rakovinou děložního čípku nemá nic společného. Zavolal Kaňkovi a byl, jak přiznává, euforický. Práce vyšly bez vážnějších připomínek v International Journal of Cancer v polovině osmdesátých let. Téměř současně, s odstupem dvou tří měsíců a bez toho, že by jedna laboratoř věděla o druhé, publikoval zur Hausen nález DNA dvou nových papilomavirů v nádorech děložního čípku. Objasnění příčiny nakonec přineslo Nobelovu cenu. Vonkovi bylo líto přátel, kteří na herpes vsadili kariéru, a závěr formuloval opatrně, ale výzkum se přesunul k papilomavirům. „Kdo je dobrý vědecký pracovník, tak tento typ porážek snáší,“ dodává.

Proč je podle Vonky důležitější hypotézy vyvracet než potvrzovat

Protože věda postupuje vyvracením, ne hromaděním potvrzení. Vonka se hlásí k filozofovi Karlu Popperovi, rakouskému rodákovi, který před Hitlerem uprchl do Anglie a krátce po sametové revoluci dostal čestný doktorát Univerzity Karlovy. Popperův hlavní závěr podle něj ovlivnil celou generaci biomedicínských vědců: „Důležitější než potvrzovat hypotézy je hypotézy vyvracet.“ Kritéria příčinného vztahu mezi mikrobem a nemocí sepsal v 19. století Robert Koch, jenže pro nádorové viry selhávají: ty jsou rozšířené ve všech populacích a nádor vyvolají jen vzácně, když selže imunitní dozor. Popper podle Vonky všechna kritéria redukuje na dva požadavky: hypotéza musí umět formulovat předpověď a ta musí být testovatelná.

Očkování proti HPV: proč Vonka bojoval za třináctileté dívky

Protože vakcína zabrání infekci, ale už ustavenou infekci nezruší. Vakcínu proti papilomavirům vyvinuly po roce 1995 firmy Glaxo a Merck genovým inženýrstvím a míří na typy 16 a 18, u nás typ 16 odpovídá asi za 70 procent karcinomů čípku. Očkovalo se třemi dávkami jako proti obrně, později se ukázalo, že stačí dvě, jedno očkování stálo asi 10 tisíc korun. Vakcína prokazatelně brání vzniku prekanceróz, z čehož se podle Vonky dá odvodit, že brání i karcinomu, i když inkubační doba je několik desítek let. V komisi, kterou vedl, se dva gynekologové postavili proti plošnému bezplatnému očkování třináctiletých dívek s tím, že očkování patří do jejich ordinací od 15 let a mělo by se platit. Nakonec se prosadilo.

U dívek, které ještě nezačaly sexuálně žít, je účinek téměř stoprocentní a Vonka očekává, že očkování během příštích desetiletí sníží výskyt rakoviny děložního čípku nejméně o 70 procent. „Pokud máte ve svém příbuzenstvu dívky tohoto věku, dvanáctileté, třináctileté, tak prosím vás trvejte na tom, aby se daly očkovat,“ žádá posluchače. Sám posledních dvacet let pracuje v Ústavu hematologie a krevní transfuze na terapeutických vakcínách proti chronické myeloidní leukémii a věří, že první dvě desetiletí 21. století budou jednou popsána jako éra, kdy se rodila imunoterapie nádorů.